Соотношение фенотипов и генотипов болезни Паркинсона на примере носителей мутации гена глюкоцереброзидазы А
Фенотипическая картина болезни Паркинсона очень вариабельна, что зачастую создает сложности для постановки правильного диагноза. В зависимости от соотношения основных симптомов болезни, различают акинетико-ригидную, смешанную и дрожательную формы.
Большое значение имеет возраст дебюта. Болезнь Паркинсона, развившаяся в пожилом возрасте, имеет более быстрое прогрессирование с более ранним присоединением когнитивных нарушений и необходимостью быстрее увеличивать дозу леводопы для коррекции симптомов паркинсонизма. В отличие от этого, болезнь Паркинсона с ранним началом характеризуется более медленным нарастанием двигательных нарушений, однако часто имеет дополнительные экстрапирамидные симптомы, такие как дистония в конечностях и постурально-кинетическое дрожание. Пациенты с ранним дебютом длительное время остаются мобильными и когнитивно сохранными, что позволяет им дольше сохранять привычный образ жизни.
Считается, что у пациентов с болезнью Паркинсона на протяжении первых 5 лет болезни не наступает тяжелой инвалидизации. Однако при дебюте заболевания в пожилом возрасте, скорость течения болезни может значительно увеличиваться, с быстрым присоединением постуральной неустойчивости.
Важным критерием для постановки диагноза болезни Паркинсона является высокая эффективность действия леводопосодержащих препаратов. Однако в небольшом проценте случаев встречаются пациенты, где, несмотря на классические проявления болезни Паркинсона, эффективность леводопы очень низкая, что, однако, не отменяет поставленный им диагноз. На фоне постоянного приема леводопы, у пациентов могут возникать лекарственные дискинезии и моторные флуктуации. Данные проявления появляются не у всех больных, принимающих леводопу, при этом они могут возникать как на начальной, так и на развернутой стадии болезни, что вновь говорит о значительной фенотипической неоднородности заболевания.
Болезнь Паркинсона имеет широкий спектр немоторных проявлений, таких как аффективные, когнитивные, психотические, вегетативные нарушения, нарушения сна и бодрствования. Сочетание и степень выраженности немоторных симптомов у каждого отдельно взятого больного составляет индивидуальную и неповторимую картину болезни.
Развитие заболевания происходит под воздействием факторов внешней среды и генетических особенностей пациента. При этом факторы внешней среды самостоятельно не вызывают развитие болезни, а только реализуют предрасположенность к ней.
Болезнь Паркинсона имеет преимущественно спорадический характер развития и только в 5-10% случаев у неё выявляется генетическая причина. Основными генами, мутации в которых приводят к развитию заболевания, являются SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2. Наряду с этим описано множество генов, которые самостоятельно не могут вызывать развитие болезни Паркинсона, а являются только фактором риска её развития.
Один из таких генов, мутация в котором лишь предрасполагает к развитию болезни Паркинсона, но не становится её причиной, является ген лизосомального фермента бета- глюкоцереброзидазы А (ГЦА). Ген ГЦА находится на 1-й хромосоме в локусе 1q21−22 и включает 11 экзонов. На данный момент в гене выявлено почти 300 мутаций. В гомозиготном состоянии мутация гена ГЦА приводит к развитию болезни Гоше. Болезнь Гоше относится к болезням накопления и приводит к развитию полиорганной недостаточности уже в раннем детском возрасте. Иногда в клинической картине Болезни Гоше встречаются симптомы паркинсонизма, в основе которого вероятно лежит внутриклеточное взаимодействие альфа-синуклеина и глюкоцереброзидазы.
Согласно экспериментальным данным, мутация гена ГЦА способствует развитию болезни Паркинсона путем сбоя работы убиквитин-протеосомной системы, тем самым нарушая процесс аутофагии и замедляя утилизацию альфа- синуклеина, а также, путем образования токсичных агрегатов внутри самой клетки. Оба патогенетических пути в конечном итоге приводят к гибели нейронов.
Частота мутации гена ГЦА среди больных болезнью Паркинсона разных национальностей очень варьирует. Наиболее часто мутация гена ГЦА встречается у евреев-ашкенази — до 18%. В Португалии она составляет 6,1%, в Канаде — 5,6%, в Норвегии — 2,3%, в Бразилии -3,5%, а в Тайвани-5,4%. Нами был проведен скрининг 433 пациентов с болезнью Паркинсона жителей России на две наиболее частые мутаций гена ГЦА-N370S, L444P, было выявлено только 8 человек, носителей мутантного гена, что составило 1,85%. Данный результат примерно соответствует показателям частоты мутации по странам Европы. Однако, низкая частота данной мутации среди жителей России говорит о нецелесообразности введения скрининга на мутацию гена ГЦА в рутинный список исследований пациента с болезнью Паркинсона.
Многие авторы отмечают, что наличие мутации в гене ГЦА сочетается с более ранним дебютом паркинсонизма. Так, по результатам разных работ, развитие заболевания происходит от 1,7 до 6,4 года раньше, чем при спорадической форме болезни Паркинсона и чаще приходится на возраст около 49 лет. В разрез общему мнению идут работы среди азиатского населения, где болезнь Паркинсона при наличии мутации гена ГЦА развивается преимущественно в пожилом возрасте, в основном после 70 лет. По результатам нашего исследования, средний возраст дебюта болезни Паркинсона у пациентов с мутацией гена ГЦА также оказался моложе, чем у пациентов со спорадической формой болезни примерно на 4 года и составил 55,7± 9,5 лет. При этом сам возраст имел достаточно широкий диапазон значений и колебался от 39 до 75 лет, что говорит о том, что в ряде случаев БП начиналась в достаточно пожилом возрасте.
Клиническая картина болезни Паркинсона при наличии мутации гена ГЦА, имеет классические проявления болезни. Однако течение заболевания имеет свои особенности: нарастание симптомов паркинсонизма в данном случае происходит более медленно, а небольшие дозы леводопы уже обеспечивают высокую эффективность препарата, тем самым сохраняя больший терапевтический резерв для увеличения дозы леводопосодержащих препаратов в будущем. В нашем исследовании, также была выявлена тенденция к более позднему присоединению аксиальных симптомов: 3 стадия болезни Паркинсона у пациентов с мутацией гена ГЦА наступала на 2 года позже, чем при спорадической форме болезни, кроме того была отмечена тенденция к менее выраженному двигательному дефициту. При проведении шкалы UPDRS в фазу «on», балл по 3 разделу у больных с мутацией гена ГЦА составил 31,3 ± 12,8 баллов, тогда как в группе со спорадической формой заболевания- 40,8 ± 9,2 баллов (р=0,07).
Одновременно с высокой эффективностью леводопы, в этой группе больных чаще и на более ранних сроках появляются моторные флуктуации и лекарственные дискинезии, что сокращает время от дебюта заболевания до необходимости проведения нейрохирургического лечения. Данная закономерность была выявлена и в нашей работе, что кроме наличия клинических проявлений подтверждалось высоким баллом по 4 разделу шкалы UPDRS (р<0,05).
Клиническая картина БП наряду с двигательными нарушениями имеет широкий спектр немоторных симптомов. Примерно у 25% всех больных болезнью Паркинсона возникают психотические нарушения, чаще всего представленные зрительными галлюцинациями. Сказать однозначно, связано ли наличие мутации в гене ГЦА с развитием психотических симптомов на данный момент нельзя. Часть авторов придерживается мнения, что мутация в гене ГЦА стимулирует развитие галлюцинаторных нарушений, ссылаясь на то, что данный генный дефект часто встречается при другой синуклеинопатии- болезни диффузных телец Леви, одним из критериев постановки диагноза которой является галлюцинаторный синдром, тогда как в других исследованиях- значимых различий в частоте развития психотических нарушений у пациентов обеих групп выявлено не было. В нашей работе также не было выявлено различий по частоте развития данного симптома. Однако наличие у пациентов с мутацией ГЦА экстракампильных феноменов, коррелировало со снижением балла по когнитивной шкале МоСА (r = -0,55, p <0,05), позволяя тем самым считать экстракампильные феномены у пациентов с мутацией гена ГЦА маркером наличия когнитивных нарушений.
В литературе отмечают, что в случаях болезни Паркинсона с мутацией гена ГЦА когнитивные нарушения возникают раньше и по некоторым данным выявляются практически у 50% больных болезнью Паркинсона, не зависимо от стадии и длительности болезни. В нашей работе, вопреки данным литературы, взаимосвязь наличия мутации гена ГЦА с более ранним и более выраженным когнитивным снижением, получена не была. Выраженность когнитивных нарушений не зависела от наличия в геноме пациента данной мутации.
Что касается других немоторных симптомов, которые оценивались при проведении работы, не было выявлено влияния мутации гена ГЦА на степень тяжести и частоту развития аффективных нарушений, никтурии, ортостатической гипотензии а также нарушений поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (р>0,05).
Таким образом, для развития заболевания большое значение имеет комплексное воздействие разнообразных внешних факторов, которое в сочетании с генотипом больного, приводит к формированию различных фенотипов болезни Паркинсона. Выявление взаимосвязей имеющегося фенотипа болезни с генотипом, может дать возможность прогнозировать дальнейшее течение болезни Паркинсона и позволит выполнять максимально раннюю коррекцию схемы лечения для осуществления персонализированного подхода к ведению больных.
Автор: Ассистент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии РМАНПО, к.м.н. Ганькина О.А.
